今年，由中國醫(yī)藥教育協(xié)會發(fā)起、中華醫(yī)學會心血管病分會心力衰竭學組承辦的國家級繼續(xù)教育項目“新指南，心診療——‘中國心力衰竭診斷和治療指南2014’全國指南巡講”在上海啟動。本次會議由南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院黃峻教授主持，同院李新立教授、復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院周京敏教授以及多位國內(nèi)知名心血管、心衰領(lǐng)域?qū)＜揖?014版《中國心力衰竭診斷和治療指南》新觀點進行了解讀，并深入探討了生物標志物NT-proBNP（N末端B型利鈉肽原）在急、慢性心力衰竭（以下簡稱“心衰”）診療中的臨床作用，以加強對NT-proBNP的心衰診療價值的認識，推動我國心衰臨床工作發(fā)展。


心衰是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發(fā)病率高，是當今最重要的心血管病之一。根據(jù)發(fā)生的時間、速度、嚴重程度可分為急性心衰和慢性心衰。據(jù)統(tǒng)計，全球每1,000人中就有9名心衰患者，約60%的患者會在確診5年內(nèi)死亡。隨著我國人口老齡化和心血管健康威脅因素的廣泛流行，心衰患病率未來仍將呈上升趨勢，成為全社會的一個沉重負擔和公共衛(wèi)生的嚴峻挑戰(zhàn)。


李新立教授指出，今年年初發(fā)布的2014版《中國心力衰竭診斷和治療指南》（以下簡稱“新指南”），推薦BNP（B型利鈉肽）和NT-proBNP在急慢性心衰的診斷、危險分層、療效評估、預(yù)后和院內(nèi)外管理中的應(yīng)用，為心衰診治提供了重要的依據(jù)，有助于臨床醫(yī)生正確決策，幫助患者早診早治，有效提高生存率。


NT-proBNP輔助急性心衰臨床鑒別診斷與預(yù)后


BNP是一種有生物活性的蛋白質(zhì)，半衰期20分鐘，其體外穩(wěn)定時間僅1小時，且其水平易受所選擇的藥物影響，如患者接受重組人腦BNP（rh-BNP）進行治療時，可導(dǎo)至血液中BNP水平升高。對于BNP水平的升高，臨床醫(yī)生難以確定是由藥物治療、還是心功能障礙所致。


而作為無活性的NT-proBNP，半衰期為60-120分鐘，體外穩(wěn)定時間長達24小時，具有更高靈敏度，且不受rh-BNP影響，便于臨床醫(yī)生準確發(fā)現(xiàn)早期和輕度心力衰竭。一項入組2,429位患者的臨床研究證實，NT-proBNP對左心室舒張功能障礙篩查性能優(yōu)于BNP；入組3,916位患者的Val-HeFT實驗結(jié)果表明，NT-proBNP 對死亡率和發(fā)病率（p = 0.032）或心衰住院率（p = 0.0143）的預(yù)測比BNP更優(yōu)越；針對BNP和NT-proBNP的比較試驗發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP的不精密度差異遠小于BNP。


對接受rh-BNP治療的心衰患者進行BNP和NT-proBNP變化監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，BNP在治療過程中升高明顯，無法反映體內(nèi)分泌BNP的濃度，且在治療結(jié)束后2小時才低于基線；而NT-proBNP在治療中12小時即可明顯低于基線水平，并在治療結(jié)束24小時達最大程度降低。由此說明，NT-proBNP 優(yōu)于BNP，其水平變化更能準確地反映治療效果。


新指南指出利鈉肽（BNP或NT-proBNP）有助于急性心衰（AHF，Acute Heart Failure）的診斷和鑒別診斷（（I類，A級推薦），并以BNP＜100 ng/L、NT-proBNP＜300ng/L為排除急性心衰的截點。


臨床上在診斷AHF時，應(yīng)根據(jù)年齡和腎功能不全對NT-proBNP水平進行分層。當50歲以下成人血漿NT-proBNP濃度＞450 ng/L，50-75歲＞900ng/L，75歲以上＞1,800 ng/L時，應(yīng)診斷為AHF。因此，NT-proBNP有助于對AHF和其他病因引起的急性呼吸困難的鑒別診斷。此外，一項由麻省總醫(yī)院開展的單中心PRIDE研究通過對NT-proBNP和臨床診斷排除心衰ROC曲線曲線進行分析對比發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP結(jié)合臨床表現(xiàn)可有效提高AHF診斷效率。


同時，新指南指出，利鈉肽有助于評估急性心衰嚴重程度和預(yù)后（I類，A級推薦）。當NT-proBNP＞5,000 ng/L時，可提示心衰患者短期死亡風險較高；若該值＞1,000 ng/L，則提示長期死亡風險較高。一項納入720例AHF患者的多國臨床研究ICON研究，運用多變量邏輯回歸方法分析評估AHF近期死亡率的獨立預(yù)測因子，結(jié)果顯示，NT-proBNP＞5180ng/L是AHF近期（76天）死亡率的獨立預(yù)測因子。NT-proBNP在表現(xiàn)為呼吸困難可疑的AHF診斷和短期預(yù)后評價方面，具有重要價值。此外，PRIDE研究同樣證實，NT-proBNP可預(yù)測AHF患者長期死亡風險。


NT-proBNP指導(dǎo)慢性心衰危險分層、治療評估


新指南推薦將BNP/NT-proBNP作為慢性心衰（CHF，Congestive HeartsFailure）患者的常規(guī)檢查（I類，A級推薦），用于因呼吸困難而疑為心衰患者的診斷和鑒別診斷（BNP＜35 ng/L，NT-proBNP＜125 ng/L時不支持慢性心衰診斷），以及評估CHF嚴重程度和預(yù)后（I類，A級推薦）。


2005年，丹麥一項對367例平均年齡68.8歲（39-84歲）疑似CHF患者的研究中，所有患者均監(jiān)測基線NT-proBNP值和左室射血分數(shù)（LVEF），以評估NT-proBNP對疑似CHF患者的診斷和預(yù)測價值。研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP的截點為125ng/L，其敏感性為0.97，特異性0.46，陰性預(yù)測值達0.15，陽性預(yù)測值為0.99，證實NT-proBNP對CHF診斷具有高特異性和敏感性。該研究結(jié)果還顯示，NT-proBNP與慢性心衰嚴重程度呈正相關(guān)。當NT-proBNP平均值為136ng/L時，LVEF＞0.40；當平均值為1643ng/L時，LVEF≤0.40；當平均值達4314ng/L時，LVEF≤0.30。2014年4月發(fā)表于《歐洲內(nèi)科學雜志》的一項以色列臨床研究，共納入279例慢性收縮性心衰患者，所有患者均測量基線NT-proBNP水平，平均隨訪34±21個月，以評估NT-proBNP水平與死亡率之間的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清NT-proBNP水平是CHF死亡率的最強預(yù)測因子，其風險比達3.76。


此外，新指南指出，研究證據(jù)顯示利鈉肽指導(dǎo)治療可以降低75歲以下患者的死亡率，降低中期（9-15個月）心衰住院風險，故可作為評價CHF患者治療效果的輔助方法（IIa類，B級推薦）。前瞻性的單中心實驗PROTECT研究，隨機選取151位左心室收縮功能障礙的心力衰竭患者，分為兩組，一組接受目標為把NT-proBNP濃度降低至≤1,000 ng/L的標準心衰治療，另一組接受標準監(jiān)護（SOC）心衰管理，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP指導(dǎo)治療組病人總體心血管事件（58個）少于標準監(jiān)護組（100個），說明NT-proBNP指導(dǎo)心衰治療效果優(yōu)于標準監(jiān)護。


新指南指出，心衰住院期間BNP和（或）NT-proBNP水平顯著升高或居高不降，或降幅＜30%，均預(yù)示再住院和死亡風險增加。一項入組182例因失代償性心衰住院患者并對其隨訪六個月的研究[9]，以死亡或再入院為研究終點，將患者分為3組：NT-proBNP下降≥30%（82人），NT-proBNP改變＜30%（49人），NT-proBNP增加≥30%（25人），結(jié)果顯示，三組患者的累積生存率呈明顯遞減，證實NT-proBNP的水平變化與6個月內(nèi)再次住院和死亡有關(guān)，有效提示患者預(yù)后。


患者隨訪管理方面，新指南推薦使用BNP/NT-proBNP對心衰患者進行隨訪監(jiān)測。心衰患者應(yīng)每3-6月進行一次重點隨訪，除一般性隨訪內(nèi)容外，建議將BNP/NT-proBNP檢測納入其中。在動態(tài)監(jiān)測中，推薦利鈉肽指導(dǎo)治療，急性心衰患者治療后較基線值降幅≥30%，可能提示治療有效；病情已穩(wěn)定的患者，若BNP/NT-proBNP仍明顯增高，應(yīng)繼續(xù)隨訪和加強治療。